Виртуальный скрининг в библиотеках коммерчески доступных органических соединений потенциальных средств для профилактики ВИЧ-инфекции

А. А. Лагунин, Д. А. Филимонов, Т. А. Глориозова, О. А. Тарасова, А. В. Захаров, L. Guasch-Pamies, M. C. Nicklaus, Владимир В. Поройков

Аннотация


Поиск новых средств для лечения и профилактики ВИЧ/СПИД остается актуальным, несмотря на достижения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), как из-за возникновения резистентности к существующим препаратам, так и из-за присущих им побочных эффектов и токсичности. Предотвращение распространения ВИЧ-инфекции при сексуальных контактах путем воздействия на неинфицированного партнера имеет определенные преимущества, так как профилактический эффект может быть достигнут при использовании более простой терапии (например, с применением 1 препарата вместо комбинации из 3 лекарственных средств), поскольку при этом необходимо блокировать передачу единичных инфекционных вирионов. С другой стороны, препараты, воздействующие на неинфицированного партнера, должны быть относительно нетоксичны, поскольку они должны применяться в течение длительного времени по отношению к здоровому человеку. Эффективная химиопрофилактика может быть достигнута путем применения препаратов, которые блокируют жизненный цикл вируса до того, как вирус интегрируется в геном человека. Поэтому преимуществами обладают 2 широко используемых класса препаратов — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (RT) и ингибиторы реакции переноса цепи интегразой (IN). Кроме того, в качестве перспективных мишеней могут рассматриваться такие белки, как CD4, gp120, CCR5, CXCR4 и gp41, так как установлена их функциональная роль на ранних стадиях взаимодействия вириона с клеткой хозяина. Поскольку к настоящему моменту известно, что все разрешенные к медицинскому применению антиретровирусные препараты вызывают возникновение резистентных штаммов вируса, новые анти-ВИЧ вещества должны иметь существенные отличия по химической структуре от известных лекарстввенных веществ, а также (по возможности) воздействовать на несколько фармакологических мишеней. Поиск такого рода «кандидатов» может быть выполнен методами виртуального скрининга в библиотеках коммерчески доступных образцов химических соединений, которые в настоящее время содержат десятки миллионов структурных формул уже синтезированных и доступных для биологического тестирования веществ. Виртуальный скрининг может быть реализован путем применения компьютерных программ PASS и PharmaExpert, что позволяет отобрать вещества, перспективные для экспериментальных исследований, с учетом ряда прогностических критериев (наличие требуемых видов активности, отсутствие побочных и токсических эффектов, необходимые физико-химические характеристики). В работе представлены данные о современном состоянии поиска новых препаратов для терапии и профилактики ВИЧ/СПИД, разработанный нами подход к виртуальному скринингу новых потенциальных средств для профилактики ВИЧ/СПИД, и результаты его применения к базам данных доступных для скрининга химических соединений. Проанализированы возможности выявления анти-ВИЧ препаратов, действующих на несколько фармакологических мишеней, среди уже синтезированных веществ. Сделан вывод о перспективности рационального дизайна таких лекарственных веществ с применением методов компьютерного конструирования лекарств.

Ключевые слова


ВИЧ/СПИД; профилактика; терапия; ингибиторы обратной транскриптазы; ингибиторы реакции переноса цепи интегразой; блокаторы CD4; gp120; CCR5; CRCX4; gp41; виртуальный скрининг; PASS; PharmaExpert; ChemNavigator

Полный текст:

PDF

Литература


UNAIDS report on the global AIDS epidemic. WHO Library (2012).

The Global HIV/AIDS epidemics. Kaiser Family Foundation Fact Sheet (2012).

URL: http://www.unaids.org/ru

C. D. Mathers, D. Loncar, PLoS Med, 3(11), e442 (2006).

Y. Mehellou, E. De Clercq, J. Med. Chem., 53(2), 521-538 (2010).

E. J. Arts, D. J. Hazuda, Cold Spring Harb. Perspect. Med., 2, a007161 (2012).

T. L. Hartman, R. W. Buckheit Jr., Molecular Biology International, 401965 (2012).

A. Carr, Nat. Rev. Drug Discovery, 2, 624–634 (2003).

J. Martinez-Picado, M. P. De Pasquale, N. Kartsonis et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97, 10948–10953 (2000).

S. J., Little, S. Holte, J. P. Routy et al., N. Engl. J. Med., 347, 385–394 (2002).

Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. U.S. Department of Health and Human Services, 2011. AIDSinfo. URL: http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf.

URL: http://integrity.thomson-pharma.com

R. Morphy, C. Kay, Z. Rankovic, Drug Discovery Today, 9(15), 641-651 (2004).

R. Morphy, Z. Rankovic, J. Med. Chem., 48(21), 6523-6543 (2005).

C. G. Wermuth, Drug Discovery Today, 9(19), 826-827 (2004).

I. Petersen, R.T. Jorgensen, C. Nielsen et al., J. Med. Chem., 48(4), 1211-1220 (2005).

A. G. Skillman, K. W. Mauer, D. C. Roe et al., Bioorg. Chem., 30(6), 443-458 (2002).

R. Di Santo, R. Costi, M. Artico et al., J. Med. Chem., 49(6), 1939-1945 (2006).

Z. Wang, R. Vince, Bioorg. Med. Chem., 16(7), 3587-3595 (2008).

K. Princen, S. Halse, K. Vermeire et al., J. Virol., 78(23), 12996-13006 (2004).

P. Zhan, X. Liu, Cur. Pharm. Des., 15(16), 1893-1917 (2009).

J. S. Olsen, D. Easterhoff, S. Dewhurst, Future Med. Chem., 3(16), 2101–2116 (2011).

K. W. Buckheit, R. W. Buckheit Jr., Mol. Biol. International, 2012, 781305 (2012).

G. C. Morris, C. J. Lacey, Curr. Opin. Infect. Dis., 23(1), 57-63 (2010).

J. Nuttall, Drugs, 70(10), 1231-1243 (2010).

Q. A. Karim, S. S. Abdool Karim, J.A. Frolich et al., Science, 329(5996), 1169-1174 (2010).

URL: http://www.mtnstophiv.org/node/3909

K. W. Buckheit, R. W. Buckheit Jr., Curr. HIV Res., 10(1), 97-104 (2012).

URL: http://www.chemnavigator.com

I. M. Kapetanovic, Chemical-Biological Interactions, 171(2), 165-176 (2008).

C. G. Wermuth, Ed. The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edition. Academic Press, 982 pp. (2008).

T. Scior, A. Bender, G. Tresadern et al., J. Chem. Inf. Model., 52(4), 867-881 (2012).

A. Varnek, A. Tropsha, Eds., Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening, Cambridge (UK): RSC Publishing, 335 pp. (2008).

В. В. Поройков, Д. А. Филимонов, А. П. Будунова, Научно-техническая информация, сер. 2, № 6, 11-13 (1993).

Д. А. Филимонов, В. В. Поройков, Е. И. Караичева и др., Экспериментальная и клиническая фармакология, 58(2), 56-62(1995).

Т. А. Глориозова, Д. А. Филимонов, А. А. Лагунин, В. В. Поройков, Хим.-фарм. журнал, 32(12), 32-39 (1998).

Д. А. Филимонов, В. В. Поройков, Российский химический журнал, 50(2), 66-75 (2006).

D. A. Filimonov, V. V. Poroikov, In: Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening. Eds. Alexandre Varnek and Alexander Tropsha. Cambridge (UK): RSC Publishing, 182-216 (2008).

URL: http://pharmaexpert.ru/passonline

D. Filimonov, V. Poroikov, Yu. Borodina, T. Gloriozova, J. Chem. Inf. Comput. Sci., 39(4), 666-670 (1999).

A. Dalby, J. G. Nourse, W. D. Hounshell et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 32(3), 244-255 (1992).

V. V. Poroikov, D. A. Filimonov, Yu. V. Borodina et al., J. Chem. Inform. Comput. Sci., 40(6), 1349-1355 (2000).

J.-L. Reymond. M. Awale, ACS Chem. Neurosci., 3(), 649-657 (2012).

V. V. Poroikov, D. A. Filimonov, W.-D. Ihlenfeldt et al., J. Chem. Inform. Comput. Sci., 43(1), 228-236 (2003).

A. Geronikaki, P. Vicini, G. Theophilidis et al., SAR and QSAR in Environmental Research, 14(5-6), 487-497 (2003).

A. Geronikaki, E. Babaev, J. Dearden et al., Bioorg. Med. Chem., 12(24), 6559-6568 (2004).

A. A. Lagunin, O. A. Gomazkov, D. A. Filimonov et al., J. Med. Chem., 46(15), 3326-3332 (2003).

A. A. Geronikaki, A. A. Lagunin, D. I. Hadjipavlou-Litina et al., J. Med. Chem., 51(6), 1601-1609 (2008).

A. Lagunin, A. Stepanchikova, D. Filimonov, V. Poroikov, Bioinformatics, 16(8), 747-748 (2000).

URL: http://pharmaexpert.ru/passonline

A. Geronikaki, D. Druzhilovsky, A. Zakharov, V. Poroikov, SAR and QSAR in Environ. Res., 19 (1 & 2), 27-38 (2008).

URL: http://chemdb.niaid.nih.gov/

URL: https://www.ebi.ac.uk/chembl/

V. Poroikov, A. Lagunin, D. Filimonov, In: QSAR and Molecular Modelling in Rational Design of Bioactive Molecules. Eds. Esin Aki Sener, Ismail Yalcin, Ankara (Turkey), CADD & D Society, 514-515 (2005).

D. A. Filimonov, A. V. Zakharov, A. A. Lagunin, V. V. Poroikov, SAR and QSAR Environ. Res., 20(7-8), 679-709 (2009).

G. V. Kokurkina, M. D. Dutov, S. A. Shevelev et al., Eur. J. Med. Chem., 46(9), 4374-4382 (2011).

A. Lagunin, A. Zakharov, D. Filimonov, V. Poroikov, Molecular Informatics, 30 (2-3), 241–250 (2011).

A. V. Zakharov, A. A. Lagunin, D. A. Filimonov, V. V. Poroikov, Chemical Research in Toxicology, 25(11) 2378-2385 (2012).

V. H. Masand, D. T. Mahajan, K. N. Patil et al., Chem. Biol. Drug Des., 2012 accepted for publication, URL: http://dx.doi.org/10.1111/cbdd.12099

О. А. Фильц, В. В. Поройков, Успехи химии, 81(2), 158-174 (2012).

О. А. Тарасова Автореф. дис. соиск. уч. ст. канд. биол. наук по специальности 03.01.09 – «математическая биология, биоинформатика», М.: ФГБУ «ИБМХ» РАМН, 24 с. (2012).

O. A. Filz, A. A. Lagunin, D. A. Filimonov, V. V. Poroikov, SAR & QSAR Environ. Res., 23(3-4), 279-296 (2012).

P. Eleftheriou, A. Geronikaki, D. Hadjipavlou-Litina et al., Eur. J. Med. Chem., 47(1), 111-124 (2012).




DOI: https://doi.org/10.30906/0023-1134-2013-47-7-1-21

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.


 © Издательский дом «Фолиум», 1993–2019


Наши партнеры:

laboratorka.su   


Наши издания:
Экспериментальная и клиническая фармакология
Биофармацевтический журнал
Безопасность и риск фармакотерапии
БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение
Ведомости НЦЭСМП
Подписаться на наши издания Вы можете через каталоги «Газеты. Журналы», сайт http://press.rosp.ru/ Агентства «Роспечать», а также в киосках «Роспечать» в Брянске, Владимире, Краснодаре, Рязани и Иркутске.Адрес редакции:
Россия, Москва, Дмитровское шоссе, 157
Адрес для переписки:
Россия, 127238, Москва, а/я 42
Тел.: +7 499 258-08-28 (доб. 18)
E-mail: chem@folium.ru