Ранжированный ряд фрагментов молекул лекарственных средств, определяющих их нейродоступность

Павел Геннадьевич Полищук, Анна Павловна Косинская, Виталий Борисович Ларионов, Людмила Николаевна Огниченко, Виктор Евгеньевич Кузьмин, Николай Яковлевич Головенко

Аннотация


Использование методов компьютерного моделирования на основе зависимости «структура — свойство» (QSPR) позволяет рационально планировать как проведение экспериментальных исследований, так и осуществлять эффективное генерирование структур, обладающих способностью проникать через ГЭБ. Целью работы было создание моделей «структура — свойство» на основе симплексного представления молекул для внеэкспериментальной оценки их способности проникать через ГЭБ, и проведение структурной интерпретации построенных моделей, учитывающей взаимное влияние атомов в молекуле. С использованием метода симплексного представления молекулярной структуры был оценен вклад различных молекулярных фрагментов и функциональных групп в величину нейродоступности диффундирующих через ГЭБ соединений. Показано, что наличие сильно полярных и ионогенных групп (карбоксильная, карбонильная, фенольный гидроксил) негативно сказывается на способности веществ проникать в мозг. Наличие атомов галогена и ароматических фрагментов положительно влияет на эффективность переноса молекул через ГЭБ. Построенная QSPR модель характеризуется удовлетворительной прогнозирующей способностью, оцененной согласно внутренней процедуре валидации моделей RandomForest (R2 = 0,54, RMSE = 0,47).

Ключевые слова


гематоэнцефалический барьер; диффузия; симплекс; QSPR

Полный текст:

PDF

Литература


О. А. Раевский, С. Л. Солодова, О. Е. Раевская и др., Биомед. химия, № 3, 246 – 256 (2012).

О. А. Раевский, С. Л. Солодова, О. Е. Раевская, Р. Манхольд, Хим.-фарм. журн., 46(3), 3 – 8 (2012); Pharm. Chem. J., 46(3), 133 – 138 (2012).

V. E. Kuz’min, A. G. Artemenko, P. G. Polischuk, et al., Mol. Modelling, № 11, 457 – 467 (2005).

W. L. Jolly and W. B. Perry, J. Am. Chem. Soc., 95(17), 5442 – 5450 (1973).

R. Wang, Y. Fu and L. Lai, J. Chem. Inform. Computer Sci., 37(3), 615 – 621 (1997).

Б. В. Иоффе, Рефрактометрические методы в химии, Химия, Ленинград (1983).

L. Breiman, Random Forests, 45(1), 5 – 32 (2001).

R: A Language and Environment for Statistical Computing, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria (2012), 1731.

N. A. Kovdienko, P. G. Polishchuk, N. E. Muratov, et al., Molec. Inform., 29(5), 394 – 406 (2010).

А. Г. Артеменко, В. Е. Кузьмин, Е. Н. Муратов и др., Хим.-фарм. журн., 43(8), 27 – 35 (2009); Pharm. Chem. J., 43(8), 454 – 462 (2009).

P. G. Polishchuk, V. E. Kuz’min, A. G. Artemenko, E. N. Muratov, Molec. Inform., 32(9 – 10), 843 – 853 (2013).

M. H. Abraham, A. Ibrahim, et al., J. Pharmaceut. Sci., 95(10), 2091 – 2100 (2006).

P. Garg, J. Verma, J. Chem. Inform. Model., 46(1), 289 – 297 (2005).

A. Guerra, J. A. Páez, N. E. Campillo, QSAR Combinatorial Sci., 27(5), 586 – 594 (2008).

J. Kelder, P. D. Grootenhuis, D. M. Bayada, et al., Pharmaceut. Res., 16(10), 1514 – 1519 (1999).

D. A. Konovalov, D. Coomans, E. Deconinck, Y. V. Heyden, J. Chem. Inform. Modeling., 47(4), 1648 – 1656 (2007).

S. R. Mente, F. Lombardo, J. Computer-Aided Molec. Design, 19(7), 465 – 481 (2005).

R. Narayanan, S. B. Gunturi, Bioorgan. Med. Chem., 13(8), 3017 – 3028 (2005).

J. A. Platts, M. H. Abraham, Y. H. Zhao, et al., Eur. J. Med. Chem., 36(9), 719 – 730 (2001).

R. C. Young, R. C. Mitchell, T. H. Brown, et al., J. Med. Chem., 39, 656 – 671 (1988).

M. H. Abraham, H. S. Chadha, R. C. Mitchell, J. Pharm. Sci., 83, 1257 – 1268 (1994).

J. A. Gratton, M. H. Abraham, Bradbury, et al., J. Pharm. Pharmacol., 49, 1211 – 1216 (1997).




DOI: https://doi.org/10.30906/0023-1134-2017-51-1-35-38

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.


 © Издательский дом «Фолиум», 1993–2019


Наши партнеры:

laboratorka.su     


Наши издания:
Подписаться на наши издания Вы можете через каталоги «Газеты. Журналы», сайт http://press.rosp.ru/ Агентства «Роспечать», а также в киосках «Роспечать» в Брянске, Владимире, Краснодаре, Рязани и Иркутске.Адрес редакции:
Россия, Москва, Дмитровское шоссе, 157
Адрес для переписки:
Россия, 127238, Москва, а/я 42
Тел.: +7 499 258-08-28 (доб. 18)
E-mail: chem@folium.ru