Открытый доступ Открытый доступ  Ограниченный доступ Платный доступ или доступ для подписчиков

Синтез и нейропротекторная активность in vitro аналогов димерного дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 с разной длиной спейсера

Алексей Валерьевич Тарасюк, Нелля Михайловна Сазонова, Дмитрий Вадимович Курилов, Антон Александрович Лубин, Татьяна Алексеевна Антипова, Татьяна Александровна Гудашева

Аннотация


Ранее нами на основе бета-изгиба 4-й петли фактора роста нервов получен димерный дипептидный миметик ГК-2, гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина), который активировал TrkA-рецептор и проявлял нейропротекторную активность in vitro (10–5 – 10–9 М) и in vivo (0,05 – 5 мг/кг внутрибрюшинно). Для изучения влияния длины димеризующего спейсера на проявление нейропротекторной активности были синтезированы и исследованы аналоги ГК-2 (11 сигма-связей): тетраметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) (ГК-2в); пентаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) (ГК-2б); триметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизил-6-аминогексановой кислоты) (ГК-2а), содержащие соответственно 9, 10 и 22 сигма-связи между Ca-атомами лизина дипептидных фрагментов. Исследование нейропротекторной активности in vitro на нейрональной культуре HT-22 в условиях окислительного стресса, вызванного перекисью водорода, позволило установить, что при увеличении расстояния между дипептидными фрагментами от 11 до 22 сигма-связей происходит снижение нейропротекторного действия в 10000 раз по минимальной действующей концентрации. При уменьшении этого расстояния от 11 до 10 сигма-связей (ГК-2б) выраженность нейропротекторного действия незначительно снижается, а при 9 сигма связях (ГК-2г) активность исчезает. Таким образом, оптимальным является гексаметиленовый спейсер, несмотря на то, что расстояние по данным рентгеноструктурного анализа между соответствующими аминокислотными остатками в природном NGF существенно больше и соответствует 33 сигма-связям. Это противоречие может быть связано с тем, что во взаимодействии с TrkA-рецептором участвуют 2 молекулы миметика, связанные солеобразованием. Другое возможное объяснение состоит в том, что молекулы TrkA способны сближаться в присутствии бис-дипептида ГК-2 теснее, чем при участии NGF.

Ключевые слова


фактор роста нервов; миметик; дипептид; ГК-2; димер; спейсер; нейропротекторная активность

Полный текст:

PDF

Литература


L. Aloe, M. Rocco, B. Balzamino, A. Micera, Cur. Neuropharmacol., 13(3), 294 – 303 (2015).

A. M. Colangelo, M. R. Bianco, L. Vitagliano, et al., J. Neurosci., 28(11), 2698 – 2709 (2008).

S. Maliartchouk, Y. Feng, L. Ivanisevic, et al., Mol. Pharmacol., 57(2), 385 – 391 (2000).

F. M. Longo, Y. Xie, S. M. Massa, Cur. Med. Chem., 5(1), 29 (2005).

N. Q. McDonald, R. Lapatto, J. Murray-Rust, et al., Nature, 345, 411 – 414 (1991).

D. R. Kaplan, R. M. Stephens, J. Neurobiol., 25(11), 1404 – 1417 (1994).

Патент РФ 2410392 (2011); Бюл. изобрет., № 3 (2011).

T. A. Gudasheva, P. Y. Povarnina, T. A. Antipova, et al., J. Biomed. Sci., 22(5), 106 (2015).

K. Obata, K. Noguchi, Life Sci., 74(21), 2643 – 2653 (2004).

Т. А. Антипова, Т. А. Гудашева, С. Б. Середенин, Бюл. эксперим. биол. и мед., 150(11), 537 – 540 (2010).

С. Б. Середенин, Т. А. Гудашева, Ж. неврол. и псих. им. С. С. Корсакова, 6, 63 – 70 (2015).

P. Y. Povarnina, O. N. Vorontsova, T. A. Gudasheva, et al., Acta Naturae, 5(3), 84 – 91 (2013).

G. W. Anderson, J. E. Zimmerman, J. Am. Chem. Soc., 86(9), 1839 – 1842 (1964).

G. R. Jackson, K. Werrbach-Perez, E. L. Ezell, et al., Brain Res., 592(1 – 2), 239 – 248 (1992).

Т. А. Гудашева, А. В. Тарасюк, И. О. Логвинов и др., Биоорган. химия, 38(3), 280 – 290 (2012).

Н. М. Сазонова, А. В. Тарасюк, Д. В. Курилов и др., Хим. фарм. журн., 49(7), 1019 (2015); Pharm. Chem. J., 49(7), 439 – 448 (2015).

K. Riveles, L. Z. Huang, M. Quik, Neurotoxicology, 29(3), 421 – 427 (2008).




DOI: https://doi.org/10.30906/0023-1134-2019-53-6-3-10

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.


 © Издательский дом «Фолиум», 1993–2019


Наши партнеры:

laboratorka.su          


Наши издания:
Подписаться на наши издания Вы можете через почтовые каталоги агентства «Роспечать» и Объединенный каталог «Пресса России», а также на сайтах агентств «УП Урал Пресс», «Прессинформ» и «Профиздат»Адрес редакции:
Россия, Москва, Дмитровское шоссе, 157
Адрес для переписки:
Россия, 127238, Москва, а/я 42
Тел.: +7 499 258-08-28 (доб. 18)
E-mail: chem@folium.ru