Открытый доступ Открытый доступ  Ограниченный доступ Платный доступ или доступ для подписчиков

Синтез и нейропротекторная активность in vitro глициновых аналогов миметика 4-й петли фактора роста нервов

Нелля Михайловна Сазонова, Алексей Валерьевич Тарасюк, Юлия Николаевна Фирсова, Александр Анреевич Звягинцев, Алексей Геннадьевич Ребеко, Петр Иванович Антипов, Сергей Владимирович Николаев, Татьяна Алексеевна Антипова, Татьяна Александровна Гудашева

Аннотация


Ранее в НИИ фармакологии имени В. В. Закусова был создан димерный дипептидный миметик фактора роста нервов гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) (ГК-2), активирующий специфические TrkA рецепторы и обладающий нейропротекторной активностью in vitro (10 – 5 – 10 – 9 М) и in vivo (0,1 – 10 мг/кг ip, po). ГК-2 был сконструирован на основе бета-изгиба (-Asp94-Glu95-Lys96-Gln97-) 4-й петли NGF, при этом был сохранен центральный дипептидный фрагмент -Glu95-Lys96-, а остаток -Asp94 заменили на его моносукцинильный биоизостер. Димерная структура NGF была воспроизведена с помощью бивалентного гексаметилендиаминового спейсера. Для изучения связи структуры и нейропротекторной активности ГК-2 в настоящей работе был осуществлен глициновый скан, т.е. проведена последовательная замена боковых групп пептида на водород. Полученные гексаметилендиамиды бис-(N-ацетил-L-глутамил-L-лизина) (ГК-2Ас), бис-(N-моносукцинил-глицил-L-лизина) (ГК-2-Gly1), бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-глицина) (ГК-2-Gly2) были менее активны: они обладали нейропротекторной активностью in vitro в условиях окислительного стресса на клетках НТ22 в концентрациях, в 10 – 100 раз больших, чем ГК-2. Делается вывод о том, что для проявления полноценной нейропротекторной активности миметика 4-й петли NGF димерного дипептида ГК-2 важно наличие каждого бокового радикала ГК-2. В то же время удаление любого из боковых радикалов, вероятно, не изменяет активной структуры бета-изгиба, и 2 остающихся боковых радикала сохраняют способность связываться со своими субсайтами на TrkA, чем и можно объяснить сохранение нейропротекторной активности у глициновых аналогов ГК-2.

Ключевые слова


миметик; дипептид; ГК-2; NGF; нейропротекторная активность; глициновый скан; структура — активность

Полный текст:

PDF

Литература


Т. А. Гудашева, Т. А. Антипова, С. Б. Середенин, ДАН, 434(4), 549 – 552 (2010).

Т. А. Антипова, Т. А. Гудашева, С. Б. Середенин, Бюл. эксперим. биол. и мед., 150(11), 537 – 540 (2010).

С. Б. Середенин, Т. А. Гудашева, Ж. неврол. и псих. имени С. С. Корсакова, 6, 63 – 70 (2015).

T. A. Gudasheva, P. Y. Povarnina, T. A. Antipova, et al., J. Biomed. Sci., 22(5), 106 (2015).

Н. М. Сазонова, А. В. Тарасюк, А. Н. Шумский и др., Хим.-фарм. журн., 52(8), 25 – 31 (2018).

G. R. Jackson, K. Werrbach-Perez, E. L. Ezell, et al., Brain Res., 592(1 – 2), 239 – 248 (1992).

A. Paquet, Can. J. Chem., 60(8), 976 – 980 (1982).

M. Bergmann, L. Zervas, Berichte, 65, 1192 – 1201 (1932).

G. W. Anderson, J. E. Zimmerman, J. Am. Chem. Soc., 86(9), 1839 – 1842 (1964).

S. Rappoport, Y. Lapidot, Methods Enzymol., 29, 685 – 688 (1974).

Н. М. Сазонова, А. В. Тарасюк, Д. В. Курилов и др., Хим.-фарм. журн., 49(7), 10 – 19 (2015).

K. Riveles, L. Z. Huang, M. Quik, Neurotoxicology, 29(3), 421 – 427 (2008).




DOI: https://doi.org/10.30906/0023-1134-2020-54-2-24-31

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.


© Издательский дом «Фолиум», 1993–2020


Наши партнеры:

laboratorka.su   


Наши издания:
Подписаться на наши издания Вы можете через почтовые каталоги агентства «Роспечать» и Объединенный каталог «Пресса России», а также на сайтах агентств «УП Урал Пресс», «Информнаука», «Прессинформ» и «Профиздат»Адрес редакции:
Россия, Москва, Дмитровское шоссе, 157
Адрес для переписки:
Россия, 127238, Москва, а/я 42
Тел.: +7 499 258-08-28 (доб. 18)
E-mail: chem@folium.ru