Синтез и анализ зависимости анксиолитического эффекта от структуры лейцилтриптофановых лигандов 18 кДа транслокаторного белка

Ольга Алексеевна Деева, Андрей Сергеевич Пантилеев, Алексей Геннадьевич Ребеко, Инна Владимировна Рыбина, Милада Альнордовна Яркова, Татьяна Александровна Гудашева, Сергей Борисович Середенин

Аннотация


Ранее в НИИ фармакологии имени В. В. Закусова с использованием оригинальной стратегии создания фармакологически активных дипептидов на основе структур непептидных лекарственных средств получены дипептидные лиганды 18 кДа транслокаторного белка (TSPO), амид N-карбобензокси-L-триптофанил-L-изолейцина (ГД-23) и амид N-фенилпропионил-L-триптофанил-L-лейцина (ГД-102), проявившие анксиолитическую активность в стандартных тестах. В настоящей работе получены аналоги дипептида ГД-102 с обратной последовательностью аминокислотных остатков: метиламид N-фенилпропионил-L-лейцил-L-триптофана (ГД-140), N-фенилпропионил-L-лейцил-L-триптофан (ГД-139), амид N-фенилацетил-L-лейцил-L-триптофана (ГД-141), метиловый эфир N-фенилпропионил-L-лейцил-L-триптофана (ГД-138), амид N-фенилпропионил-L-лейцил-L-триптофана (ГД-136). Исследование в тесте «Открытое поле» (ОП) на мышах при внутрибрюшинном введении показало, что вновь синтезированные дипептиды уступают по активности ГД-102 (0,01 – 0,1 мг/кг). Дипептид ГД-140 проявлял анксиолитическую активность в дозах 0,1, 0,5, 1 мг/кг; ГД-139 в дозах 0,5 и 5 мг/кг; ГД-141 в дозах 1 и 5 мг/кг. Дипептид ГД-138 в дозе 0,1 мг/кг снижал двигательную активность животных в ОП. ГД-136 не проявил активность в интервале доз 0,1 – 5 мг/кг. Молекулярный докинг продемонстрировал возможность размещения изученных соединений в зоне связывания лиганда PK11195 с TSPO (PDB ID: 2MGY). При этом для ГД-136, ГД-139, ГД-140 и ГД-141 выявлено наличие pi-стэкинга фенильного фрагмента молекулы с Trp107 рецептора. У ГД-140 и ГД-102 выявлен еще и pi-стэкинг с Trp95. У ГД-138 pi-стэкинг отсутствовал как с Trp107, так и с Trp95. Сделано заключение о том, что ключевым взаимодействием, влияющим на проявление анксиолитической активности, является pi-стэкинг дипептидного лиганда с Trp95 рецептора, а последовательность Trp-Leu для дипептидных лигандов TSPO предпочтительнее последовательности Leu-Trp.

Ключевые слова


транслокаторный протеин; TSPO; лиганд; дипептид; анксиолитическая активность; молекулярный докинг

Полный текст:

PDF

Литература


R. Rupprecht, V. Papadopoulos, G. Rammes, et al. Nat. Rev./Drug Discov. 9, 971 – 988 (2009).

M. Wang, Front Endocrinol (Lausanne), 2(44), 1 – 23 (2011).

C. Schüle, D. Eser, T. C. Baghaive, et al. Neurosci. 191, 55 – 77 (2011).

Z.-W. Chen, J. R. Bracamontes, M. M. Budelier, et al. PLoS Biol. 17(3), 1 – 27 (2019).

Т. А. Гудашева, Известия Академии Наук. Сер. хим. 9, 2012 – 2021 (2015).

Т. А. Гудашева, О. А. Деева, Г. В. Мокров и др. Докл. академии наук, 464(3), 361 – 364 (2015).

T. A. Gudasheva, O. A. Deeva, G. V. Mokrov, et al. Med. Chem. 15(4), 383 – 399 (2019).

Т. А. Гудашева, О. А. Деева, М. А. Яркова, С. Б. Середенин, Докл. академии наук, 469(5), 621 – 624 (2016).

Патент РФ № 2573823 (2014); Бюл. изобрет. № 3 (2015).

О. А. Деева, А. С. Пантилеев, И. В. Рыбина и др. Докл. академии наук, 484(2), 228 – 232 (2018).

G. W. Anderson, J. E. Zimmerman, J. Am. Chem. Soc. 86(9), 1839 – 1842 (1964).

С. Б. Середенин, А. А. Ведерников, Бюл. эксперим. биол. мед. 88(7), 38 – 40 (1979).

L. Jaremko, M. Jaremko, K. Giller, et al. Science, 343, 1363 – 1366 (2014).

A. S. Midzak, N. Akula, M. B. Rone, V. Papadopoulos, Pharmacol. Res. 99, 393 – 403 (2015).

M. Anzini, A. Cappelli, S. Vomero, et al. J. Med. Chem. 1996(39), 4275 – 4284.

J.-P. Kaplan, P. George, Patent US, 4382938 A (1983).

G. M. Sastry, M. Adzhigirey, T. Day, et al. J. Comput. Aid. Mol. Des. 27(3), 221 – 234 (2013).

R. A. Friesner, J. L. Banks, R. B. Murphy, et al. J. Med. Chem. 47, 1739 – 1749 (2004).




DOI: https://doi.org/10.30906/0023-1134-2020-54-6-24-34

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.


© Издательский дом «Фолиум», 1993–2022

Наши партнеры:

laboratorka.su    

Наши издания:
Подписаться на наши издания Вы можете через почтовые каталоги агентства «Роспечать» и Объединенный каталог «Пресса России», а также на сайтах агентств «УП Урал Пресс», «Информнаука», «Прессинформ» и «Профиздат»Адрес редакции:
Россия, Москва, Дмитровское шоссе, 157
Тел.: +7 499 258-08-28 (доб. 18)
E-mail: chem@folium.ru