Антагонисты 5-HT6 рецепторов. I. Скрининг выборки структурно-разнородных гетероциклических соединений, содержащих сульфонильный фрагмент

Александр Васильевич Иващенко, Елена Сергеевна Головина, Мадина Георгиевна Кадиева, Олег Дмитриевич Митькин, С. Е. Ткаченко, Илья Матусьевич Окунь

Аннотация


С целью поиска антагонистов 5-HT6 рецепторов осуществлен высокопроизводительный скрининг сфокусированной выборки, включающей 78 комбинаторных библиотек гетероциклических соединений, содержащих алкилсульфонильный фрагмент (всего 2827 веществ). В результате скрининга обнаружен ряд соединений, проявляющих выраженные ингибирующие свойства по отношению к 5-HT6 рецепторам, что позволяет использовать данные структуры для разработки новых высокоэффективных лекарственных средств для лечения нарушений центральной нервной системы. Структура большинства обнаруженных антагонистов соответствует фармакофорной модели PhM2, что подтверждает ее перспективность при поиске высокоэффективных антагонистов 5-HT6 рецепторов. Установлено, что на фармакологическую активность соединений оказывает влияние структура заместителя, находящегося в вицинальном положении к сульфонильной группе. В частности, объемные электронодонорные заместители снижают активность, в то время как метиламиногруппа достоверно повышает 5-HT6 антагонистическую активность. На основании полученных результатов предложена новая фармакофорная модель для 5-HT6 антагонистов PhM3. Показана бесперспективность поиска антагонистов 5-HT6 рецепторов среди следующих классов соединений: соединения, у которых сульфонильный фрагмент отделен от гетероциклического и/или ароматического фрагментов одной или несколькими метиленовыми группами; гетероциклические соединения, содержащие алкилсульфонильный фрагмент или эндоциклическую сульфонильную группу; (5-арилсульфонил-3H-[1,2,3]триазол-4-ил)амины, и азолы, замещенные одновременнно арилсульфонильной и алкилсульфонильной группами.

Ключевые слова


высокопроизводительный скрининг; гетероциклические соединения; сульфонильная группа; серотониновые рецепторы; антагонисты; фармакофорная модель 5-HT6 лигандов; цАМФ; клеточный тест

Полный текст:

PDF

Литература


N. M. Barnes, T. Sharp, Neuropharmacology, 38(8), 1083 - 1152 (1999).

D. Hoyer, G. R. Martin, Behav. Brain Res., 73(1 - 2), 263 - 268 (1996).

M. Sebben, H. Ansanay, J. Bockaert, A. Dumuis, NeuroReport, 5(18), 2553 - 2557 (1994).

F. J. Monsma Jr., Y. Shen, R. P. Ward, et al., Mol. Pharmacol., 43, 320 - 327 (1993).

M. Ruat, E. Traiffort, J. M. Arrang, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 193, 268 - 276 (1993).

J. C. Roberts, C. Reavill, S. East, et al., Brain Res., 934(1), 49 - 57 (2002).

C. Gérard, S. Mestikawy, C. Lebrand, et al., Synapse, 23(3), 164 - 173 (1996).

L. A. Dawson, H. Q. Nguyen, P. Li, Neuropsychopharmacology, 25(5), 662 - 668 (2001).

R. A. Glennon, J. Med. Chem., 46(25), 2795 - 2812 (2003).

J. Holenz, P. J. Pauwels, J. L. Diaz, et al., Drug Disc. Today, 11 , 283 - 299 (2006).

K. G. Liu, and A. J. Robichaud, Drug Develop. Res., 70(2), 145 - 168 (2009).

A. V. Ivachtchenko, Y. A. Ivanenkov, S. E. Tkachenko, Expert Opin. Ther. Patents, 20(7), 1247 - 1257 (2010).

A. J. Sleight, F. G. Boess, M. Bös, et al., Br. J. Pharmacol., 124(3), 556 - 562 (1998).

S. M. Bromidge, A. M. Brown, S. E. Clarke, et al., J. Med. Chem., 42(1), 202 - 205 (1999).

S. H. Zhao, J. Berger, R. D. Clark, et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 17(12), 3504 - 3507 (2007).

O. Becker, M. Lobera, R. E. Melendez, et al., Патент WO 2006 / 081332; Chem. Abstr., 145: 211072.

N. Upton, T. T. Chuang, A. J. Hunter, D. J. Virley, Neurotherapeutics, 5(3), 458 - 469 (2008).

G. Maher-Edwards, M. Zvartau-Hind, A. J. Hunter, et al., Cur. Alzheimer. Res., 7, 374 - 385 (2010).

http://en.wikipedia.org/wiki/PRX-07034.

G. Maher-Edwards, R. Dixon, J. Hunter, et al., Int. J. Geriatr. Psychiatry, 24, Sep. (2010); DOI:10.1002 / gps.2562.

S. L. Davies, J. S. Silvestre, X. Guitart, Drugs of the Future, 30(5), 479 - 495 (2005).

H.-J. Kim, M. R. Doddareddy, H. Choo, et al., J. Chem. Inf. Model., 48(1), 197 - 206 (2008).

D. J. Heal, S. L. Smith, A. Fisas, et al., Pharmacol. Ther., 117, 207 - 231 (2008).

W. J. Geldenhuys, C. J. Van der Schyf, Cur. Top. Med. Chem., 8, 1035 - 1048 (2008).

J. Holenz, P. J. Pauwels, J. L. Diaz, et al., Drug Discov Today, 11, 283 - 299 (2006).

J. Holenz, R. Merce, J. L. Díaz, et al., J. Med. Chem., 48, 1781 - 1795 (2005).

M. L. Lopez-Rodriguez, B. Benhamu, T. de la Fuente, et al., J. Med. Chem., 48(13), 4216 - 4219 (2005).

A. V. Ivachtchenko, D. E. Dmitriev, E. S. Golovina, et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 20(7), 2133 - 2136 (2010).

A. V. Ivachtchenko, D. E. Dmitriev, E. S. Golovina, et al., J. Med. Chem., 53(14), 5186 - 5196 (2010).

http://us.chemdiv.com/index.php.

S. V. Trepalin, V. A. Gerasimenko, A. V. Kozyukov, et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 42(2), 249 - 258 (2002).

I. M. Okun, S. E. Tkachenko, A. Khvat, et al., Cur. Alzgeimer Res., 7(2), 97 - 112 (2010).

P. Kasila, H. Harney, http: // las.perkinelmer.com/Content/RelatedMaterials/Posters/PST LANCEcAMPGasGaiCoupledReceptors.pdf.

H. Greiner, G. Bartoszyk, H. Boettcher, et al., Патент WO 2000/ 037452.

R. Gericke, H. Bottcher, M. Gassen, H. Greiner. Патент WO 2001 / 28316.

H. Greiner, G. Bartoszyk, H. Boettcher, et al., Патент WO 2002 / 100842.

Y.-J. Wu, H. He, S. Hu, Y. Huang, et al., J. Med. Chem., 46, 4834 - 4837 (2003).




DOI: https://doi.org/10.30906/0023-1134-2012-46-5-14-24

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.


 © Издательский дом «Фолиум», 1993–2019


Наши партнеры:

laboratorka.su     


Наши издания:
Экспериментальная и клиническая фармакология
Биофармацевтический журнал
Безопасность и риск фармакотерапии
БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение
Ведомости НЦЭСМП
Подписаться на наши издания Вы можете через каталоги «Газеты. Журналы», сайт http://press.rosp.ru/ Агентства «Роспечать», а также в киосках «Роспечать» в Брянске, Владимире, Краснодаре, Рязани и Иркутске.Адрес редакции:
Россия, Москва, Дмитровское шоссе, 157
Адрес для переписки:
Россия, 127238, Москва, а/я 42
Тел.: +7 499 258-08-28 (доб. 18)
E-mail: chem@folium.ru